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姜黄素对炎症相关疾病作用研究进展
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新闻摘要:摘要:姜黄素(curcumin)是从姜科姜黄素属植物姜黄、莪术、郁金等植物中提取的一种多酚类化合物。在食品领域,姜黄素主要用作色素和调味添加剂。研究表明,姜黄素具有抗炎、抗菌、抗氧化、抗肿瘤等多种功能活性。综述了姜黄素对心血管疾病、神经退行性疾病、糖尿病、癌症等炎症相关疾病作用的研究进展。
摘要:姜黄素(curcumin)是从姜科姜黄素属植物姜黄、莪术、郁金等植物中提取的一种多酚类化合物。在食品领域,姜黄素主要用作色素和调味添加剂。研究表明,姜黄素具有抗炎、抗菌、抗氧化、抗肿瘤等多种功能活性。综述了姜黄素对心血管疾病、神经退行性疾病、糖尿病、癌症等炎症相关疾病作用的研究进展。
炎症(inflammation)是十分常见而又重要的基本病理过程,具有防御和损伤双重效应,炎症过弱不足以清除病原,而过度的炎症反应又可造成自身组织细胞的杀伤[1]。研究证明,炎症是许多慢性疾病发病的一种重要的机制,如癌症[2]、心血管疾病([3]、肺部疾病、代谢性疾病[4]、神经退行性疾病[5],甚至是心理性疾病[6]。
许多试验研究资料表明,植物多酚具有较强的抗炎作用,如茶多酚[7]、橄榄多酚[8]、白藜芦醇[9]等。植物多酚是自然界中的含量非常丰富的一类物质[10],人们在日常饮食中摄取一定量的植物多酚能够有效地预防和抑制疾病的发生。
姜黄素(curcumin)是从姜科姜黄素植物如姜黄、郁金等植物中提取的一种多酚成分。它是姜黄发挥药理作用最重要的活性成分[11],是天然的食品添加剂。在室温下为橙黄色结晶粉末,分子质量为368,其熔点为181~183℃,易溶于冰醋酸,可溶于醇、丙酮及碱性溶液,微溶于醚类且溶解后带淡绿色荧光,不溶于水。
1、黄素对心血管疾病的作用
动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS)是一种对人类健康危害较高且常见的心血管疾病,炎症与氧化应激已被广泛证明是动脉粥样硬化的主要发病机制。多种危险因素如高血压、高血脂、吸烟、糖尿病等,可以通过促进氧化应激发生,而导致血管内皮细胞损伤、低密度脂蛋白和胆固醇侵入内皮下的间隙,使单核细胞趋化聚集在内皮下并激活,进而在血管壁中引起慢性炎症反应[12],即AS是以氧化损伤如脂蛋白氧化、血管壁及亚膜结构的损伤为特点的慢性疾病。
1985年,Srivastava[13]首次证明姜黄素具有抗心血管疾病的作用。Ramirez-Tortos等人[14]用兔的动脉粥样硬化模型证实姜黄素能够抑制低密度脂蛋白(LDL)的氧化。Olszanecki等人[15]利用apoE/LDL受体(LDLR)-double基因敲除小鼠进行试验,表明姜黄素具有抑制动脉粥样硬化的作用,但并不能降低小鼠血液内胆固醇及甘油三酯的浓度,也不能减轻试验小鼠的体质量。另外,有报道表明姜黄素可使AA的代谢产物5-羟基二十碳四烯酸和前列腺素E2、前列腺素F2α、前列腺素D2、白三烯等强致炎介质的生成明显减少[16]。姜黄素能够抑制巯基丁氨酸(HE)诱导的猪冠状动脉血管内皮功能障碍,研究中发现姜黄素能够有效地抑制HE导致的内皮依赖性血管舒张损伤、内皮细胞内一氧化氮氧合酶(NOS)的产生,同时能够阻止超氧阴离子的生成[17]。姜黄素被证实对心血管疾病的作用可能与其结构中具有的酚羟基、β-二酮结构及苯丙酰基[18]有关。
2、姜黄素对神经退行性疾病的作用
脑是人体内高氧化的组织,其质量只占人体的2%左右,但氧消耗率为人总体消耗量的20%左右。正常情况下,脑内会累积各种金属离子,以其抗氧化能力控制或阻止活性氧及其他有害物质的产生。如果氧化与抗氧化状态失衡,会导致各种神经退行性疾病的发生。姜黄素已被证实可以作用于多种神经退行性疾病,如阿尔茨海默病(Alzheimer Disease,AD)[19]、帕金森病(Parkinson's disease)[20]、神经退化性老化(age-associated neurodegeneration)[21]、海绵状脑病(Spongiform encephalopathies)[22]及神经性疼痛[23]等。其中,关于姜黄素对阿尔茨海默病作用的研究较多。
阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)又称老人痴呆症,全世界有2 400万病患者,是一种持续性神经功能障碍。其致病机制包括炎症、氧化损伤及淀粉样蛋白累积等。在AD动物模型中,姜黄素能够降低淀粉体和氧化蛋白的水平,抑制认知功能障碍。在AD患者脑中,金属能够诱导淀粉体聚集和毒性。因此,金属螯合作用可以降低淀粉体聚集和氧化造成的神经毒性。1个Cu2+或者Fe2+可以结合至少2个分子的姜黄素,这一反应表明了姜黄素作用于AD的另一种机制[24]。由于姜黄素具有与氧化还原金属的结合的功能,因此,也能够抑制由金属导致的NF-κB通路引起的炎症损伤。有研究表明,Tg2576APPSW转基因AD模型鼠口服姜黄素后,低剂量(0.016%)和高剂量(0.5%)姜黄素的作用都可以降低脑组织中炎症细胞因子和氧化损伤的水平,且在低剂量的姜黄素的作用下,星形细胞标记物——神经胶质原纤维酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein,GFAP)显著减少,而在高剂量姜黄素的作用下,未发现GFAP减少[25]。在体外试验中,0.1~1μmol/L姜黄素能够抑制β—淀粉样蛋白的纤维形成和扩展,增加它们的不稳定性;在另一项AD患者的巨噬细胞试验中证实,姜黄素改进了巨噬细胞对β—淀粉样蛋白吞噬作用的缺陷[26]。众多研究为姜黄素治疗和预防神经系统疾病提供了理论依据[27],然而姜黄素在各基因以及相关信号通路中发挥作用的关键机制尚不清楚。
3、姜黄素对糖尿病的作用
糖尿病是一种高血糖紊乱疾病,能够影响脑、心脏、肾脏、肝脏和其他器官。炎症是导致Ⅱ型糖尿病的重要机制[28],与其相关的炎症细胞因子及转录因子有NF-κB,PPAP-γ,TNF-α等。早在1972年,姜黄素就已经被证实具有调血糖水平的功能[29]。姜黄素能够抑制血糖水平升高,增加胰腺β-细胞的抗氧化能力,也可以加强PPAR-γ的活性,从而减轻糖尿病症状[30]。姜黄素也可以降低糖尿病引起的总蛋白、白蛋白、球蛋白及白蛋白与球蛋白比率,调节尿素、尿酸和肌酸酐的水平[31]。糖尿病神经性疼痛是糖尿病一种严重的微血管并发症,被认为是最难治疗的疼痛之一。S.Sharma等人[32]利用糖尿病模型小鼠试验证实,姜黄素能够抑制TNF-α和NO的释放,降低胰岛素的量,进而减轻糖尿病引起的神经性疼痛。糖尿病视网膜病变是由氧化应激和炎症引起的一种严重的糖尿病微血管并发症。姜黄素能够抑制糖尿病导致的抗氧化能力下降,同时增加8-OHdG(8-羟基脱氧鸟苷)和硝基酪氨酸的含量[33],从而减轻视网膜病变。流行病学数据显示糖尿病会造成多种神经精神病学疾病,如中风、脑血管疾病、糖尿病脑病、抑郁症和焦虑等;Kuhad和Chopra的研究表明,在兔的糖尿病模型中用姜黄素慢性治疗能够很好的减轻认知损伤、类胆固醇功能紊乱、氧化应激和血浆中的TNF-α水平[34]。因此,姜黄素可用于辅助抗高血糖生活疗法治疗和预防糖尿病导致的脑病。姜黄素也被证实,具有阻止链脲佐菌素诱导的兔的糖尿病模型中脑内脂肪酸的过氧化[35]。这些研究表明,姜黄素对糖尿病及多种糖尿病并发症具有正面作用。
4、姜黄素对癌症的作用
目前,已有800多篇报道证实姜黄素具有潜在抗癌作用[36]。各种体内和体外的研究证实,姜黄素能够抑制多种不同器官或组织如血液、脑、乳房、肠胃、头部、肝脏、胰腺、结肠和皮肤等[37-38]的癌症病变。它是通过调控抑癌基因、癌基因及其蛋白的表达,诱导细胞周期停滞及调控细胞凋亡信号等途径实现。许多蛋白都参与了姜黄素诱导的肿瘤细胞凋亡,如IAP家族、Bcl-2家族蛋白、p53、Caspase(半光氨酸蛋白水解酶)等。在低钙浓度下姜黄素可以增加大鼠肝脏中线粒体膜通透性,造成线粒体肿胀、膜电位缺失及ATP合成障碍,导致细胞凋亡[39]。姜黄素能够上调癌细胞中p53的表达,可使抗凋亡蛋白Bcl-2、Bcl-x表达下调。厉红元等人报道了姜黄素可抑制肝癌细胞QGY的生长,其抑制率与药物浓度和作用时间呈依赖关系[40]。Goel等人[41]的研究显示,姜黄素对结肠癌发生、发展的各个阶段均有抑制作用,其作用机制就是显著抑制细胞中mRNA及COX-2的蛋白表达。虽然关于姜黄素的抗肿瘤研究的相关报道很多,但试验结果和作用机制相差很大,表明姜黄素抗肿瘤机制比较复杂,有待进一步深入细致的研究。
5、姜黄素对其他炎症相关疾病的作用
体外研究表明,姜黄素可抑制肺泡炎性细胞的前炎症细胞因子TNF-a,IL-1B和IL-8的产生[42]。朱瑞芳等人[43]研究证明姜黄素对油酸型大鼠急性肺损伤具有保护作用,其可能机制为调节致炎因子与抗炎因子的表达;Zhang等人[44]发现姜黄素可通过减少结肠黏膜Th1细胞因子(IFN-γ,TNF-α)的表达,增加Th2细胞因子(IL-4,IL-10)的表达,治疗由三硝基苯磺酸诱导的结肠炎。用姜黄素处理后的坏死性小肠结肠炎(NEC)模型鼠的情况得到明显改善,其组织损伤明显减轻,姜黄素能明显抑制肠黏膜TNF-α的表达且增加IL-10表达,表明姜黄素对坏死性小肠结肠炎的保护作用伴随着对促炎症作用的减弱和抑制炎症作用的相对增强4[5]。有研究表明,姜黄素对关节炎、风湿痛等与免疫有关疾病有较为显著的疗效[46。]
6、讨论
关于姜黄素的研究历史悠久,几乎无毒副作用,作为一种食用色素和调味剂已得到广泛应用。姜黄素的药理作用不仅体现在炎症相关疾病,对其他病理性疾病的作用也有相关报道[47]。姜黄素广泛的药理作用,使其在临床上具有广阔的应用价值及发展前景。但姜黄素的作用机制复杂,其体内药物代谢动力学的研究报道相对较少,且体内的吸收、代谢的过程也并不十分明确,这些有待深入研究。
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